基因治疗是将目的基因导入患者的特定组织或细胞中表达，以纠正或补偿因基因缺陷或异常而引起的疾病，从而达到治疗疾病的目的。基因治疗既可以被用于治疗血友病、眼科病等单基因遗传性疾病,也在癌症、神经退行性疾病、和心血管疾病等多基因、大品种疾病中越来越多地被运用。作为最前沿的医学技术代表，近千项基因治疗相关的临床试验正在全球范围内进行。
近日，基因疗法公司嘉因生物科技有限公司Exegenesis Bio Inc(以下简称“嘉因生物”)成功完成数千万美元的B轮融资，本轮融资由君联资本领投，博远资本、泰福资本和上一轮老股东险峰旗云、凯泰资本跟投，浩悦资本担任本轮融资的独家财务顾问。此轮融资资金将用于公司多款基因疗法管线的临床与研发推进。▲ 从左往右依次为：嘉因生物 创始人及CEO吴振华、联合创始人及CSO叶国杰、联合创始人及CTO王立军6月底，“投资基因 • 共赢未来”—— 杭州医药港小镇-嘉因生物科技有限公司先进生物治疗药物GMP生产研发平台启航仪式成功举办。医麦客《峰客访谈》记者也在现场采访了嘉因生物的创始人吴振华博士，点击查看 。距离杭州见面后不久，嘉因生物的联合创始人及CSO叶国杰博士和联合创始人及CTO王立军女士一同来到上海参加一个学术会议，期间接受了医麦客《峰客访谈》记者的采访。以下就叶国杰博士的采访内容进行报道。
嘉因生物的联合创始人及CSO叶国杰博士最早是一名溶瘤病毒专家，博士后期间在芝加哥大学师从“疱疹病毒之父”、美国科学院院士及著名病毒遗传学家Bernard Roizman教授，开发针对恶性脑肿瘤的靶向溶瘤病毒。之后于2001年加入专注于HSV溶瘤病毒临床开发的德国跨国公司MediGene 任资深科学家，负责HSV溶瘤病毒的临床前的研究开发。那么为什么后面会离开这个领域呢？叶国杰解释说，这是因为MediGene后来做了战略性的调整，将在美国的溶瘤病毒项目转移到德国并关闭了在美国的研发部和工艺开发部。他作为公司在美国分部的最后一个科学家，协助公司完成了技术转移后，于2004年加入美国基因治疗公司AGTC（2014年上市），从事纯粹意义上的基因治疗。那为什么会加入AGTC的呢？叶国杰说还是与HSV 和Bernard Roizman教授有关。当时AGTC还是一个刚成立两年的初创公司，由美国佛罗里达大学的几位AAV领域顶尖教授所创立。而AGTC的AAV生产平台采用HSV系统， 他们需要一个HSV的专家来建立和优化这个生产系统。AGTC的创始人很自然的想到在芝加哥大学的Bernard Roizman教授，并通过Roizman教授的推荐找到叶国杰博士。接下来的15年叶国杰就一直和AAV与HSV打交道。
在AGTC期间，他建立并管理AGTC研发部，负责基因治疗病毒载体的设计构建，靶标验证，分析方法开发，小规模病毒载体生产，以及用于IND申报的GLP药理/毒理学研究。他参与了获准进入临床试验的新药研发项目（IND）共有7个。其中他主要负责的4 个眼科基因治疗项目在三年内连续获得FDA批准进入临床试验， 这在整个基因治疗领域中是非常少见的。
2019年，叶国杰和另外两位嘉因生物的联合创始人决定回国创业。同年7月，杭州嘉因生物科技有限公司在杭州注册成立，这是一家致力于基因治疗药物的研发和产业化，为目前无药可治的遗传疾病患者提供划时代的一次性治愈的和病人支付得起的新疗法的高科技企业。
当记者问到回国创业的缘由，他提到了情怀和团队。他笑说现在谈情怀说不定会被人笑话，但对于我们，家国情怀却是实实在在，深埋在血脉之中的，否则我们就不会辞去在美国令人羡慕的工作，回国从头开始了。当然，单单有情怀还不够，还需要有一个强大的团队。做创新药，特别是开发基因疗法，是一件非常困难的事，一个好的团队是一个企业成功的基础。我们公司的创始团队有着丰富的基因和细胞治疗药物开发经验，在美国多个著名基因治疗公司或病毒量产CDMO工作均超过15年。叶国杰说他和王立军曾在AGTC共事三年多，相知甚深。当时在AGTC期间就发现她非常的好学，能干，肯干。后来经过在CDMO近九年的磨练，立军在病毒载体的生产工艺开发和cGMP大规模生产方面绝对是国际顶尖的专家。而对吴振华博士，他说：“吴总是一个非常有魅力，也有毅力的人。既有扎实的药物开发经验和知识，也有非凡的领导才能。我们之前并不认识，是通过邮件才联系上的。经过交流之后发现，我们不管是创业理念、性格，还是行为方式，都觉得非常契合，有一拍即合的感觉”。我们三人回来到现在也有将近一年的时间，整个团队的合作在各个方面都很高效，也非常开心。”腺相关病毒(AAV)最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(Ad)制备过程中作为一个杂质被发现的，并且很快就在人体组织中发现。由于具有无致病性、高效的长期基因表达、易于操作以及免疫反应低（或在许多情况下缺乏）的特点，这一系列特性使AAV成为目前基因递送的最佳工具。叶国杰认为，AAV有它特别的地方，它的结构比较简单，稳定，产业化生产相对容易，加上AAV的非致病性以及相对较低的免疫原性，使得AAV在安全性方面比其他的载体(如腺病毒)更具优势。还有野生型AAV外壳的多样性和可改造性，也使得开发针对特定器官组织或细胞的靶向基因疗法成为可能。腺相关病毒(AAV)是当前基因治疗最常用的递送载体之一，基于AAV的递送平台已经在多个临床前和临床研究中得到验证，目前，科学家已经从人和猴体内分离出至少12种AAV血清型，大部分已经应用于临床开发，而各个血清型不同的组织嗜性构成了AAV载体丰富的组织特异性。在众多血清型的AAV载体中，基于AAV2的基因递送平台相对来说是最多的，但是诸如AAV8、AAV9和AAVrh.10等新一代衣壳也正在临床试验中得到更多应用。叶国杰等人创立的嘉因生物公司已经开展了腺相关病毒（AAV）和慢病毒（LV）多个管线的基因治疗载体的前端筛选、优化、建立适用于大规模生产的工艺流程、并计划进行GMP 生产和临床试验。（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）整个基因治疗界很大的一部分精力放在对病毒外壳的修饰改造和筛选。怎样获得一个具有理想的组织特异性，特别是能够穿透血脑屏障的AAV外壳，仍然是一个很大的挑战。
叶国杰提到最近的一项让人兴奋的发现：高光坪教授团队在Nature Communications上发表的一篇研究论文描述了一种新型AAV血清型，命名为AAVv66，其与AAV2相似性非常高，但是对神经系统的特异性非常好。这一发现强调了AAVv66作为基因治疗载体的潜力，但叶博士也表示，新的载体是否适合应用于临床，还要等待更多的数据来验证。1999年因基因治疗引起的首例患者死亡事件时刻警示着这个领域的研究者。近日，Audentes Therapeutics进行的一项临床试验中，接受了高剂量的AAV8病毒载体的二例患者因严重细菌感染和败血症而死亡。叶国杰博士说，一个病毒载体注射到人体内，他最担心的是两个方面，第一是毒性，其次是药效。虽然不同的AAV载体已经在人身上进行过很多的测试，告诉我们AAV病毒载体总的来说是安全的。但是叶国杰强调，在临床前的研究中要非常小心，特别像在剂量、毒理方面，需要非常仔细地去评估。他说：“在任何时候，不管是十几年前或者现在，当我们在做药物开发的时候，总要把安全性摆在第一位，然后才是它的药效性。我希望每一个真正用心做药物开发的研究者，都把安全性摆在第一位，这也是我们公司的主旨。”
另一方面，最安全的基因传递系统，往往并不十分有效，例如T-vec(FDA批准的首个溶瘤病毒)在体内的毒性变弱；而一些最有效的传递系统却可能引发致命的免疫反应。
叶国杰在基因治疗病毒载体的设计构建方面有着丰富经验，关于如何平衡有效性和毒性，他和我们分享了一些见解。他说：“基因载体的设计要考虑到几个方面，一个是表达和感染效率，我们做出来的药必须是有效的。另一个方面就是它的毒性，怎么样去降低它的毒性，这就涉及到基因载体的设计。比如说，如何提高组织特异性，就涉及到衣壳的改造和启动子的选择，等等。如果能从这几个方面进行改造的话，载体的副作用或者毒性就会有很大的改变，同时也能够提高药效。”
对于基因治疗来说，很多技术是原创性的，甚至会有药典法规以外的一些检测需求，在一个管线很早期阶段，如何前瞻性的建立未来符合注册和临床的方法学验证体系也是关键。
叶国杰说，这也是嘉因生物的强项之一。“我们团队在分析方法方面有着长期的经验积累，我本人也经历了多个IND的批准，所以我们会先采用国际上已有的标准检测方法，但随着新方法的不断涌现，同时还要满足中外监管机构的要求，我们会一直跟踪和研究，去建立新的方法或升级已有的方法。一定要走在前面来支持将来的产品检测放行。”
“国内现在基因治疗也慢慢的红火起来了，但是由于国际上的基因治疗研究已经有30多年的积累，国内跟国外比较的话差距还是蛮大的。”• 创新性：一个方面是因为国内院校在基因治疗领域刚刚起步，在基础研究方面还需要时间积累。另外病毒生产方面跟国外相比有非常大距离的，很难找到有经验做AAV大规模cGMP量产的公司和人才。嘉因生物最近也建立了符合中美欧cGMP标准的基因治疗生产车间，旨在解决这方面的挑战。• 法规：因为基因治疗在中国还处在早期阶段，监管审批的法规制度还有待建立和完善。但是我们看到在此领域，中国监管部门已经在快速跟上，逐步和国际接轨。• 生态链：在国外，有很多纯粹服务性的CRO或CDMO来为基因治疗药物开发的企业服务。它们涵盖了从病毒载体构建、小规模生产、毒理和药理研究，cGMP生产和分析检测放行等各个方面，并且他们都能够提供你所需要的文件，具备临床研究和产业化生产所需要的资质。但是在国内，很少有这样的纯粹只专注于服务性的CRO/CDMO。所以在中国的基因治疗公司，在初创阶段就必须什么都要自己做，这对很多的初创企业会是非常大的挑战。“但是基因疗法的开发本来就任重道远，我想高质量的纯粹服务性的CRO/CDMO也会在国内慢慢起来。在巨大的市场需求推动下，高质量的专注于服务性的CRO/CDMO 越来越多，打造起一个良性高效的生物药物开发生态链，这是我的一个期待。”叶国杰在国外有20多年的新药研发和管理经验，如今在嘉因生物重新出发，他也有着自己的小目标：“我在国外已经做了那么长时间的研发，也在工业界待了那么长的时间，想把学到的东西运用起来，做出能够造福人类的药物。能够看到病人被治好，那是一个让人兴奋而且值得骄傲的事情，这也是我们团队回国创业的一个主要目的。”
当前，基因治疗产品价格高昂，怎么样能做出中国老百姓就是能够用得起的药？这也是叶国杰等人回国创业的原因之一。基因治疗药物的开发成本确实是非常高昂，叶国杰给记者举了一个例子，就是诺华的SMA基因疗法Zolgensma，注射一针就要210万美金，这样的价格在国内是很难普及的。
“我们所要做的，一方面希望提高这样具有变革性的药物的药效，另一方面是在保证质量的前提下通过优化生产工艺来降低病毒载体生产的成本，通过这两方面的结合来降低成本，从而极大的降低药品的价格。”
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